保持鎮(zhèn)靜，不被生活所吞沒，我們終將改變潮水的方向
“我也熱血沸騰，加上年少氣盛，就一頭扎了進(jìn)去，沒想到這一干就是20多年”，基因工程藥物國家工程研究中心研究員、丸美全人源膠原蛋白首席科學(xué)家熊盛在說這句話的時候，表面波瀾不驚，內(nèi)心實(shí)則心潮澎拜。
熊盛教授
基因工程藥物國家工程研究中心研究員
暨南大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院博士生導(dǎo)師
丸美全人源膠原蛋白首席科學(xué)家
美國匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心訪問教授
日本長崎大學(xué)藥學(xué)部客座研究員
熊盛師從中國著名基因工程藥物學(xué)家林劍教授。1996年，還在讀碩士研究生的他參與了林劍教授主持的一類新藥“重組堿性成纖維細(xì)胞生長因子”（bFGF）的研發(fā)。這是中國，也是全球在成纖維細(xì)胞生長因子領(lǐng)域獲批的第一個蛋白質(zhì)藥物，讓中國在重組堿性成纖維細(xì)胞生長因子的應(yīng)用領(lǐng)域一下子站在了世界前沿。這件事極大地鼓舞了中國的基因工程研究者，并點(diǎn)燃了一批年輕學(xué)者，作為這項(xiàng)重大成果的參與者，熊盛更是熱血沸騰。
“這是全球第一個獲得批準(zhǔn)的FGF家族藥物，在國際上引起了轟動，也在國內(nèi)開辟了基因美容、生物護(hù)膚這一新領(lǐng)域。”熊盛說。
因?yàn)榭茖W(xué)家們很快意識到，既然能通過基因工程技術(shù)獲得重組堿性成纖維細(xì)胞生長因子，那么理論上也能制備重組膠原蛋白，從而找到皮膚抗衰老的新物質(zhì)。
膠原蛋白的“達(dá)芬奇密碼”
就像人們發(fā)現(xiàn)偉大的畫家達(dá)芬奇其實(shí)是一個密碼愛好者，他留下的每一幅畫都沒有表面看起來那么簡單一樣，盡管1731年，布蘭特（J.Brandt）博士就發(fā)現(xiàn)“皮膚的衰老過程，就是膠原蛋白被分解而流失的過程”，但如何補(bǔ)充皮膚不斷流失的膠原蛋白卻一直是一個謎。
至今，全球科研領(lǐng)域圍繞這個問題的解法，形成了兩大門派：
第一種思路是“缺啥補(bǔ)啥”�？茖W(xué)家們試圖從動物身體內(nèi)分解出膠原蛋白，直接通過“注射填充”“內(nèi)服”“外敷”的形式，給人體補(bǔ)充膠原蛋白。
第二種思路是“曲線救國”�？茖W(xué)家們試圖通過搞清楚人體產(chǎn)生膠原蛋白的原理，從而針對性地研發(fā)某些成分，來刺激人體再生膠原蛋白，達(dá)到補(bǔ)充膠原蛋白的目的。
圍繞第二種思路，在護(hù)膚品領(lǐng)域，目前被科學(xué)證實(shí)有效并且能量產(chǎn)，知名度最高的成分是“玻色因、勝肽和A醇”，這三種成分被合稱“抗衰老三巨頭”。
不過這些成分并不完美，如果使用不當(dāng)，會有過敏的風(fēng)險。比如在百度上關(guān)于“A醇爛臉急救”的詞條就高達(dá)155萬條。與此同時，由于我國現(xiàn)代化工工業(yè)起步晚，化妝品原料的研發(fā)起步就更晚，中國企業(yè)要想在這方面取得優(yōu)勢十分困難。
（圖片來自百度截圖）
而順著“缺啥補(bǔ)啥”的第一條思路，在美容化妝品領(lǐng)域的研究和應(yīng)用探索，全球已經(jīng)走過了64年。
公開資料顯示，1958年，一個叫Gross&Krik的研究員首次從新鮮牛小皮中提取出了膠原蛋白，此后人們開始了從動物體內(nèi)提取膠原蛋白的持續(xù)臨床研究與終端運(yùn)用。1981年，全球第一支膠原蛋白植入劑Zyderml真皮注射劑經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，在膠原蛋白行業(yè)具有里程碑意義。
直到今天，從動物體內(nèi)提取膠原蛋白仍然是全球膠原蛋白市場的主流。但是由于天然的膠原蛋白分子量很大，平均在10萬道爾頓以上，人體很難吸收。因此從動物體內(nèi)提取膠原蛋白的過程，是一個將天然膠原蛋白分子量“變小”并“提純”的過程。
“動物提取膠原蛋白不能溶解，需要采用強(qiáng)酸強(qiáng)堿等極端化學(xué)試劑進(jìn)行溶解”，基因工程藥物國家工程研究中心化妝品測評與產(chǎn)品研發(fā)經(jīng)理胡怡雯說。
但這個過程的難度在于，要盡可能保留膠原蛋白分子的活性和穩(wěn)定性。膠原蛋白分子量越大，結(jié)構(gòu)越致密，則水溶性越差，提取難度也越大。如果在提取過程中，長時間以劇烈化學(xué)試劑或高溫處理，提取出來的膠原蛋白很可能變成沒有活性的“死蛋白”。
此外，相對人體來說，動物提取膠原蛋白始終是“異種蛋白”，并且在提取的同時還有可能將動物體內(nèi)殘存的病毒攜帶進(jìn)來，所以動物提取膠原蛋白還面臨安全性問題。
這樣的困境，是導(dǎo)致至今為止，很多人認(rèn)為膠原蛋白產(chǎn)品是“智商稅”背后的關(guān)鍵。如何才能獲得高活性、高穩(wěn)定性、分子量�。ǜ菀孜眨┑哪z原蛋白，這個“密碼”在長達(dá)半個多世紀(jì)的時間里，一直無人能解。
市面上各種良莠不齊的膠原蛋白產(chǎn)品最終引發(fā)了信任危機(jī)。2013年7月4日央視《焦點(diǎn)訪談》專題曝光膠原蛋白飲品市場，節(jié)目中的專家稱：“喝膠原蛋白飲品效果不如吃雞蛋”。
但就在膠原蛋白被日漸污名化，甚至有幾分不堪的時候，一部分人卻正在十幾年如一日默默耕耘。他們將在幾年后，改變“潮水的方向”。
破譯“密碼”，改變潮水的方向
1996年，讓熊盛等一批科研工作者“熱血沸騰”的原因是，他們看到了破解膠原蛋白密碼的新路徑。既然能夠通過基因工程的方法，在實(shí)驗(yàn)室或現(xiàn)代化生物制藥車間大規(guī)模制備堿性成纖維細(xì)胞生長因子，那么從理論上來說，也能制備重組膠原蛋白。同時期進(jìn)入重組蛋白這一領(lǐng)域的還有西北大學(xué)的范代娣團(tuán)隊(duì)等全國多家知名院校的學(xué)者，但是，大家都低估了這項(xiàng)科研攻關(guān)的難度。
事實(shí)上，早在1980年代，美國一名叫Uitto J的醫(yī)學(xué)博士就通過人體皮膚細(xì)胞體外培養(yǎng)的方式得到了Ⅰ型和Ⅲ型前膠原。
資料顯示，科學(xué)家們目前總共在人體中發(fā)現(xiàn)了28種膠原蛋白，其中Ⅰ型膠原蛋白在人體中含量最大，占人體膠原蛋白總含量的85%，負(fù)責(zé)為皮膚的飽滿提供“支架”。Ⅲ型膠原蛋白則主要存在于血管和新生皮膚中，讓皮膚保持“飽滿”。因此，美容護(hù)膚領(lǐng)域主要生產(chǎn)和應(yīng)用的是Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白。
此后，國外很多學(xué)者試圖通過昆蟲細(xì)胞、酵母菌等作為宿主，生產(chǎn)與人體膠原相似的類人膠原蛋白，但最終都因?yàn)榇嬖谂囵B(yǎng)成本高、時間周期長、重組膠原蛋白的表達(dá)量過低（約1%）等一系列問題，一直處于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模，無法實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)。
“從菌種構(gòu)建、小試、中試，到工藝條件優(yōu)化、工藝流程設(shè)計、設(shè)備選型等一系列難題逐步突破，才能實(shí)現(xiàn)技術(shù)到產(chǎn)業(yè)化的轉(zhuǎn)化。”西北工業(yè)大學(xué)教授、巨子生物首席科學(xué)家范代娣曾經(jīng)在接受媒體采訪時，道出了從實(shí)驗(yàn)室到量產(chǎn)需要跨越的障礙。
得益于基因工程技術(shù)的突破，2000年范代娣團(tuán)隊(duì)率先找到了高效重組膠原蛋白的方法，成功將國外學(xué)者在實(shí)驗(yàn)室都只能做到1%的表達(dá)量（表達(dá)量的高低會影響最終的生產(chǎn)效率）提升到了29.4%，并將其命名為“范式重組膠原蛋白”。隨后范代娣及其丈夫嚴(yán)建亞組建巨子生物，并以其為平臺，開啟了一條技術(shù)上逐步完善，并逐步應(yīng)用到生產(chǎn)的產(chǎn)學(xué)研互相促進(jìn)的務(wù)實(shí)道路。巨子生物也因此成為了中國重組膠原蛋白研究和應(yīng)用領(lǐng)域的代表性企業(yè)之一。
（范代娣團(tuán)隊(duì)重組膠原蛋白生產(chǎn)工藝）
盡管“年輕”的熊盛團(tuán)隊(duì)也在2002年完成了應(yīng)用酵母來表達(dá)活性重組蛋白（一種基因工程抗體）的研究，但他們一開始就把目標(biāo)鎖定在了突破共性關(guān)鍵技術(shù)，希望應(yīng)用新理論，開發(fā)新技術(shù)，獲得“高活性、高表達(dá)、更易量產(chǎn)”的各種重組蛋白。試圖從最底層，解決基因工程藥物和護(hù)膚活性蛋白研發(fā)的共性問題。因此，這些科研成果在很長時間內(nèi)，并沒能走出實(shí)驗(yàn)室。
據(jù)熊盛教授介紹，天然情況下，蛋白質(zhì)在細(xì)菌核糖體上合成的過程中，其合成速度并非恒定，在某些氨基酸部位上合成速度會比較慢，這種現(xiàn)象被稱為“翻譯暫停”。如果蛋白質(zhì)上的翻譯暫停點(diǎn)位不合適，該慢的地方快，可能會影響新生蛋白的折疊（空間結(jié)構(gòu)），而蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)決定蛋白的活性，從而最終影響有活性的蛋白質(zhì)的合成效率。
從理論上來說，如果能控制好這個過程，讓該快的地方快，該慢的地方慢，就能提升有活性的蛋白質(zhì)的合成效率。但從理論到實(shí)際，有時候差著十萬八千里。
“當(dāng)我真正進(jìn)入之后才發(fā)現(xiàn)，要產(chǎn)生成果難度遠(yuǎn)超想象。”熊盛不無感慨。從2007年到2013年的6年里，熊盛團(tuán)隊(duì)一直在進(jìn)行“翻譯暫停表達(dá)生物活性蛋白”的研究，不知不覺從黑發(fā)少年到雙鬢染霜。
而丸美生物則一邊在眼部彈力蛋白領(lǐng)域不斷深耕，一邊密切關(guān)注和支持熊盛團(tuán)隊(duì)的研發(fā)進(jìn)展，期待能為延展公司在膠原蛋白領(lǐng)域的市場，積累下一代關(guān)鍵性技術(shù)。
好在皇天不負(fù)有心人，2013年，團(tuán)隊(duì)的陳偉博士應(yīng)用翻譯暫停理論優(yōu)化蛋白質(zhì)編碼核苷酸序列的方法，成功重組表達(dá)了一種來自藍(lán)藻的生物活性蛋白，課題組隨后又表達(dá)了幾個結(jié)構(gòu)簡單或復(fù)雜的模式蛋白，證明這一技術(shù)具有較廣泛的適用性。
在2021年3月的全人源膠原蛋白學(xué)術(shù)交流會上，2014諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主愛德華·莫索爾評價道：“一般來說，重組蛋白按照恒定高速翻譯，非常有可能導(dǎo)致錯誤折疊，形成包涵體或無活性蛋白。而翻譯暫停，讓新生肽鏈有足夠的時間折疊，并直接翻譯出高活性的膠原蛋白。這一技術(shù)在當(dāng)下是領(lǐng)先于世界的。”
在這一技術(shù)的基礎(chǔ)上，經(jīng)過幾年的努力，最終研發(fā)出一種兼有I型和III型膠原蛋白優(yōu)點(diǎn)的“嵌合型”膠原蛋白，并通過另一創(chuàng)新技術(shù)——C-Pro環(huán)設(shè)計，優(yōu)化了重組膠原蛋白的穩(wěn)定性，達(dá)到了預(yù)期的目標(biāo)。
據(jù)熊盛教授介紹，由于在設(shè)計這種重組膠原蛋白分子時，采用的氨基酸序列與人I型和III型膠原蛋白的結(jié)構(gòu)域序列一致，因此，借鑒了基因工程抗體藥物行業(yè)依據(jù)抗體種屬來源而命名的規(guī)則，將這種膠原蛋白命名為“全人源膠原蛋白”。
（*上段內(nèi)容的更詳細(xì)的專業(yè)說法，據(jù)熊盛教授介紹，由于在設(shè)計這種重組膠原蛋白分子時，以人I型和III型膠原蛋白氨基酸序列為來源模板，將來自2種膠原蛋白分子的結(jié)構(gòu)域序列組合在一起，形成一個兼有I型和III型膠原序列的新分子，其中的I、III結(jié)構(gòu)域序列與親本序列（人膠原蛋白）完全一致，因此，借鑒了基因工程抗體藥物行業(yè)依據(jù)抗體種屬來源而命名的規(guī)則，將這種膠原蛋白命名為“全人源膠原蛋白”）。
這一技術(shù)上的創(chuàng)新在2020年取得國家發(fā)明專利，專利代碼ZL202010717892.2。
由此可見，全人源膠原蛋白是指這種蛋白的氨基酸序列全都是人源，而不是指蛋白產(chǎn)物全都是從人體組織或細(xì)胞中提取。目前進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用的重組膠原蛋白，都是培養(yǎng)改造后的微生物（細(xì)菌或酵母），然后從微生物中提取而來。
動物源膠原蛋白，則是產(chǎn)物從動物組織中提取，膠原蛋白序列也是動物源。
“全人源膠原蛋白的誕生，突破了傳統(tǒng)提取膠原蛋白和重組膠原蛋白的幾大痛點(diǎn)。動物提取的膠原蛋白不能溶解，需要使用強(qiáng)酸強(qiáng)堿等極端化學(xué)試劑溶解。用常規(guī)的細(xì)菌表達(dá)膠原蛋白，獲得的包涵體也需要用尿素等特殊試劑去溶解它，影響了膠原蛋白的純度活性和穩(wěn)定性。全人源膠原蛋白通過翻譯暫停技術(shù)表達(dá)，在細(xì)菌中合成出來就是可溶蛋白，也就是活性狀態(tài)。生產(chǎn)過程更可控，活性和穩(wěn)定性更好”，對于這一技術(shù)上的突破，研發(fā)團(tuán)隊(duì)成員之一、王一婷深有感觸地介紹說。
挑戰(zhàn)抗老第四極，中國企業(yè)開始突破瓶頸
2021年3月20日，對于熊盛團(tuán)隊(duì)和丸美生物來說是一個重要的日子。“全人源膠原蛋白”終于從實(shí)驗(yàn)室走到了實(shí)際應(yīng)用階段。丸美生物正式采用這一技術(shù)，推出了雙膠原系列產(chǎn)品。
從理論上來說，全人源雙膠原蛋白的出現(xiàn)，不僅完善了中國的重組膠原蛋白技術(shù)，更是讓中國擁有了在抗衰老領(lǐng)域，打破國外技術(shù)封鎖，在“A醇、勝肽、玻色因”三巨頭之外，打造“全球抗衰老第四極”市場地位的科研底氣。
（四種重要抗衰老成分的對比）
但是，實(shí)際上這一技術(shù)應(yīng)用到市場之后會怎么樣，這種技術(shù)上的優(yōu)勢能不能最后轉(zhuǎn)化成生產(chǎn)力？都還充滿了不確定性，包括丸美公司自己，一開始心里也有些打鼓。
據(jù)《未來跡Future Beauty》了解，在雙膠原系列推向市場之前，丸美生物曾組織全國數(shù)十家三甲醫(yī)院的醫(yī)生以及科研院校的研究人員進(jìn)行了一次內(nèi)部體驗(yàn)會搜集意見，并找專業(yè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行了功效評價。
“全人源雙膠原蛋白與人體膠原蛋白結(jié)構(gòu)域序列完全同源，相較于動物膠原蛋白來說，易吸收，副作用小，更安全。”解放軍301醫(yī)院博士后、深圳大學(xué)總醫(yī)院皮膚科醫(yī)生張倩說。
“我自己使用時，覺得膚感很好，足夠保濕，對敏感肌患者來說是不錯的選擇。”暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科醫(yī)生何詠在試用了產(chǎn)品后說。
清華大學(xué)藥學(xué)院張航博士則認(rèn)為，全人源膠原蛋白是“護(hù)膚品抗衰老領(lǐng)域的重大突破”。
北京工商大學(xué)化妝品系副主任劉蕾也評價說：“全人源雙膠原蛋白具有穩(wěn)定、高活性、小分子量的特點(diǎn)，透皮吸收率極高”。
師從諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎得主的斯坦福大學(xué)神經(jīng)科學(xué)博士王宇奇在仔細(xì)了解了全人源膠原蛋白背后的科研關(guān)鍵點(diǎn)后，則用了“巧妙”兩個字來形容。
一時之間，上海交通大學(xué)農(nóng)業(yè)與生物學(xué)院博士楊春燕、南方科技大學(xué)醫(yī)院皮膚科醫(yī)生展幫樂、華中科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)博士郭麗娟等眾多參與產(chǎn)品體驗(yàn)的專業(yè)人士均給出了正面的評價。
而根據(jù)丸美生物對外公開的廣州質(zhì)量監(jiān)督檢測研究院的功效評價報告顯示（編號YWPC2021-09-0012），在連續(xù)試用產(chǎn)品10天后，超過90%的測試對象認(rèn)為眼下紋、法令紋、抬頭紋變淺，幾乎100%的測試對象認(rèn)為肌膚變得更光滑。
這些專家評測和實(shí)驗(yàn)報告最終給了丸美公司極大的信心，重組全人源雙膠原蛋白終于完成了產(chǎn)學(xué)研的進(jìn)化，從實(shí)驗(yàn)室走向了市場。
黃金賽道，年復(fù)合增長率超40%的千億市場，預(yù)計五年反超玻尿酸
在營銷界有一個判斷產(chǎn)品有沒有爆發(fā)可能的“爆品機(jī)會”公式：爆品機(jī)會=技術(shù)/供應(yīng)鏈創(chuàng)新X爆發(fā)品類X新流量。也就是說一個產(chǎn)品的爆發(fā)，需要技術(shù)上的突破外加供應(yīng)鏈的成熟，以及新媒體的紅利和產(chǎn)品所在品類的整體崛起。
而重組膠原蛋白似乎剛好4點(diǎn)全中。
從科研和技術(shù)的角度，目前在重組膠原蛋白領(lǐng)域，中國處于全球領(lǐng)先的地位。而在供應(yīng)鏈層面，重組膠原蛋白的原料和生產(chǎn)企業(yè)以巨子生物、丸美股份、錦波生物、暨源生物等具有一定規(guī)模的企業(yè)為龍頭，正在逐步形成百舸爭流的局面。從錦波生物公布財報顯示，其產(chǎn)能并未飽和，而丸美股份、巨子生物、暨源生物都有擴(kuò)大產(chǎn)能的計劃�？梢哉f，從供應(yīng)鏈的角度，中國企業(yè)已經(jīng)具備迎接重組膠原蛋白市場爆發(fā)的彈性生產(chǎn)能力。
（中國膠原蛋白市場主要企業(yè)及特征）
從品類的角度分析，根據(jù)全球著名的咨詢調(diào)查公司弗若斯特沙利文的調(diào)研顯示，中國重組膠原蛋白產(chǎn)品市場規(guī)模預(yù)計將從2022年的185億元增長至2027年的1083億元，復(fù)合年增長率達(dá)到42.4%。
值得注意的是，根據(jù)弗若斯特沙利文的調(diào)查，中國重組膠原蛋白市場最大的細(xì)分市場是功能性護(hù)膚品，預(yù)計2027年市場規(guī)模將達(dá)到645億元，從2022年到2027年的年均復(fù)合增長率將高達(dá)55%。到2027年，重組膠原蛋白在功能性護(hù)膚品領(lǐng)域的市場規(guī)模將超過玻尿酸。
而新流量，從目前美容市場的渠道變遷趨勢來看，短期內(nèi)將來自抖音和快手所代表的短視頻和直播領(lǐng)域，而長期看，將來自經(jīng)過數(shù)字化轉(zhuǎn)型升級之后的線上線下融合
和讓中國人有切膚之痛的芯片卡脖子問題一樣，化妝品領(lǐng)域同樣存在卡脖子的問題，那就是原料。中國的現(xiàn)代化妝品研發(fā)起步晚，技術(shù)積累薄弱，因此在原料上高度依賴進(jìn)口。而今，受疫情影響、局部戰(zhàn)爭沖突等影響，導(dǎo)致各種原料價格飛漲，來自貝恩咨詢的調(diào)查報告顯示，今年來受原料價格的上漲影響，已經(jīng)將化妝品行業(yè)的生產(chǎn)成本平均推高了25%-30%。原料的國產(chǎn)化正在成為中國企業(yè)一個長期和持久的挑戰(zhàn)。
重組膠原蛋白是中國企業(yè)為數(shù)不多能從產(chǎn)學(xué)研全鏈條突破的領(lǐng)域，而隨著中國企業(yè)科研能力的上升，這點(diǎn)星星之火，也正在不斷擴(kuò)大。在今年藥監(jiān)局已經(jīng)批準(zhǔn)的8款化妝品新原料中，其中近半為國產(chǎn)。
相信時間會給這個產(chǎn)業(yè)帶來更多驚喜，我們終將改變潮水的方向，哪怕晚一些！
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